From Chemistry Towards Technology Step-By-Step From Chemistry Towards Technology Step-By-Step От химии к технологии шаг за шагом 2782-1900 110685 10.52957/2782-1900-2025-6-4-60-71 Научные статьи Scientific articles Научные статьи Regioselektivnost' reaktsii SEAR 8-khlor-3,4-digdro-1H-[1,4]oksazino[4,3-a]benzimidazola Региоселективность реакции SEAr 8-хлор-3,4-дигдро-1H-[1,4]оксазино[4,3-а]бензимидазола Кучеренко Мария Викторовна Kucherenko Maria Viktorovna mariiaku1505@gmail.com Савина Луиза Ильинична Savina Luisa Ilyinichna luizasavina2000@mail.ru Бегунов Роман Сергеевич Begunov Roman Sergeevich begunov@bio.ac.ru

кандидат химических наук;

candidate of chemical sciences;

 Зубишина Алла Александровна Zubishina Alla Alexandrovna

кандидат биологических наук;

candidate of sciences in biology;

 Грачева Екатерина Леонидовна Gracheva Ekaterina Leonidovna Ярославский государственный медицинский университет Yaroslavl State Medical University Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова P.G. Demidov Yaroslavl State University 22 12 2025 22 12 2025 6 4 60 71 14 11 2025 21 12 2025 https://chemintech.ru/en/nauka/article/110685/view

С целью эффективной функционализации бифармакофорной молекулы 8-хлор-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазола в реакциях электрофильного нитрования и галогенирования изучено влияние температуры процесса и времени внесения электрофильного агента на региоселективность реакции SEAr. В ходе данных реакций происходило образование двух изомерных 7- и 9-замещенных продуктов. В большем количестве образовывался 7-R-8-хлор-3,4-дигидро-1Н-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазол. Уменьшение температуры реакции и концентрации электрофильного агента в реакционной массе увеличивали селективность процесса образования данного изомера.

С целью эффективной функционализации бифармакофорной молекулы 8-хлор-3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазола в реакциях электрофильного нитрования и галогенирования изучено влияние температуры процесса и времени внесения электрофильного агента на региоселективность реакции SEAr. В ходе данных реакций происходило образование двух изомерных 7- и 9-замещенных продуктов. В большем количестве образовывался 7-R-8-хлор-3,4-дигидро-1Н-[1,4]оксазино[4,3-a]бензимидазол. Уменьшение температуры реакции и концентрации электрофильного агента в реакционной массе увеличивали селективность процесса образования данного изомера.

 Бифармакофорные молекулы конденсированные производные бензимидазола морфолиновый цикл региоселективность нитрование галогенирование Авторы выражают благодарность младшему научному сотруднику лаборатории металлокомплексных и наноразмерных катализаторов (№30) ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН Валентине Викторовне Ильюшенковой за регистрацию и описание масс-спектров веществ, и полезные обсуждения.

Тевяшова А.Н., Олсуфьева Е.Н., Преображенская М.Н. Создание антибиотиков двойного действия как путь поиска новых перспективных лекарственных препаратов. Успехи химии, 2015, 84(1), 61-97. doi.org/10.1070/RCR4448. Tevyashova A.N., Olsuf'eva E.N., Preobrazhenskaya M.N. Sozdanie antibiotikov dvoynogo deystviya kak put' poiska novyh perspektivnyh lekarstvennyh preparatov. Uspehi himii, 2015, 84(1), 61-97. doi.org/10.1070/RCR4448. Tangadanchu V.K.R., Sui Y.F., Zhou C.H. Isatin-derived azoles as new potential antimicrobial agents: Design, synthesis and biological evaluation. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2021, 41, 128030. doi.org/10.1016/j.bmcl.2021.128030. Tangadanchu V.K.R., Sui Y.F., Zhou C.H. Isatin-derived azoles as new potential antimicrobial agents: Design, synthesis and biological evaluation. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2021, 41, 128030. doi.org/10.1016/j.bmcl.2021.128030. Malasala S., Ahmad M.N., Akunuri R., Shukla M., Kaul G., Dasgupta A., Madhavi Y.V., Chopra S., Nanduri S. Synthesis and evaluation of new quinazoline-benzimidazole hybrids as potent anti-microbial agents against multidrug resistant Staphylococcus aureus and Mycobacterium tuberculosis. Eur. J. Med. Chem., 2021, 212, 112996. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112996. Malasala S., Ahmad M.N., Akunuri R., Shukla M., Kaul G., Dasgupta A., Madhavi Y.V., Chopra S., Nanduri S. Synthesis and evaluation of new quinazoline-benzimidazole hybrids as potent anti-microbial agents against multidrug resistant Staphylococcus aureus and Mycobacterium tuberculosis. Eur. J. Med. Chem., 2021, 212, 112996. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112996. Karaca Gençer H., Acar Çevik U., Levent S., Sağlık B., Korkut B.N., Özkay Y., Ilgın S., Öztürk Y. New benzimidazole-1,2,4-triazole hybrid compounds: synthesis, anticandidal activity and cytotoxicity evaluation. Molecules, 2017, 22(4), 507. doi: 10.3390/molecules22040507. Karaca Gençer H., Acar Çevik U., Levent S., Sağlık B., Korkut B.N., Özkay Y., Ilgın S., Öztürk Y. New benzimidazole-1,2,4-triazole hybrid compounds: synthesis, anticandidal activity and cytotoxicity evaluation. Molecules, 2017, 22(4), 507. doi: 10.3390/molecules22040507. Aitha S., Thumma V., Ambala S., Matta R., Panga S., Pochampally J. Bis 1, 2, 3‐ triazoles linked deoxybenzoin hybrids as antimicrobial agents: synthesis, in vitro and in silico screening. ChemistrySelect., 2023, 8(13), e202300405. doi: 10.1002/slct.202300405. Aitha S., Thumma V., Ambala S., Matta R., Panga S., Pochampally J. Bis 1, 2, 3‐ triazoles linked deoxybenzoin hybrids as antimicrobial agents: synthesis, in vitro and in silico screening. ChemistrySelect., 2023, 8(13), e202300405. doi: 10.1002/slct.202300405. Aleksandrova Y.R., Nikolaeva N.S., Shagina I.A., Smirnova K.D., Zubishina A.A., Khlopotinin A.I., Fakhrutdinov A.N., Khokhlov A.L., Begunov R.S., Neganova M.E. N-Aryl Benzimidazole and Benzotriazole Derivatives and Their Hybrids as Cytotoxic Agents: Design, Synthesis and Structure–Activity Relationship Studies. Molecules, 2024, 29(22), 5360. https://doi.org/10.3390/molecules29225360 Aleksandrova Y.R., Nikolaeva N.S., Shagina I.A., Smirnova K.D., Zubishina A.A., Khlopotinin A.I., Fakhrutdinov A.N., Khokhlov A.L., Begunov R.S., Neganova M.E. N-Aryl Benzimidazole and Benzotriazole Derivatives and Their Hybrids as Cytotoxic Agents: Design, Synthesis and Structure–Activity Relationship Studies. Molecules, 2024, 29(22), 5360. https://doi.org/10.3390/molecules29225360 Бегунов Р.С., Егоров Д.О., Четвертакова А.В., Савина Л.И., Зубишина А.А. Антибактериальная активность галоген- и нитропроизводных бензимидазола в отношении Bacillus subtilis. Антибиотики и Химиотерапия, 2023, 68(3-4), 19-24. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2023-68-3-4-19-24 Begunov R.S., Egorov D.O., Chetvertakova A.V., Savina L.I., Zubishina A.A. Antibakterial'naya aktivnost' galogen- i nitroproizvodnyh benzimidazola v otnoshenii Bacillus subtilis. Antibiotiki i Himioterapiya, 2023, 68(3-4), 19-24. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2023-68-3-4-19-24 Sachs G., Shin J. M., Howden C.W. Review Article: The Clinical Pharmacology of Proton Pump Inhibitors. Aliment. Pharmacol. Ther., 2006, 23, 2−8. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2006.02943.x Sachs G., Shin J. M., Howden C.W. Review Article: The Clinical Pharmacology of Proton Pump Inhibitors. Aliment. Pharmacol. Ther., 2006, 23, 2−8. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2006.02943.x Gaba M., Singh S., Mohan C. Benzimidazole: An Emerging Scaffold for Analgesic and Anti-Inflammatory Agents. Eur. J. Med. Chem., 2014, 76, 494−505. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2014.01.030 Gaba M., Singh S., Mohan C. Benzimidazole: An Emerging Scaffold for Analgesic and Anti-Inflammatory Agents. Eur. J. Med. Chem., 2014, 76, 494−505. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2014.01.030 Michel M.C., Foster C., Brunner H.R., Liu L. A Systematic Comparison of the Properties of Clinically Used Angiotensin II Type 1 Receptor Antagonists. Pharmacol. Rev., 2013, 65(2), 809−848. https://doi.org/10.1124/pr.112.007278 Michel M.C., Foster C., Brunner H.R., Liu L. A Systematic Comparison of the Properties of Clinically Used Angiotensin II Type 1 Receptor Antagonists. Pharmacol. Rev., 2013, 65(2), 809−848. https://doi.org/10.1124/pr.112.007278 Хамитова А.Е., Берилло Д.А. Обзор производных пиперидина и морфолина как перспективные источники биологически активных соединений. РРЛС, 2023, 12(2), 44–54. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2023-12-2-44-54 Hamitova A.E., Berillo D.A. Obzor proizvodnyh piperidina i morfolina kak perspektivnye istochniki biologicheski aktivnyh soedineniy. RRLS, 2023, 12(2), 44–54. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2023-12-2-44-54 Kourounakis A.P., Xanthopoulos D., Tzara A. Morpholine as a privileged structure: a review on the medicinal chemistry and pharmacological activity of morpholine containing bioactive molecules. Med. Res. Rev., 2020, 40(2), 709–752. DOI:10.1002/med.21634 Kourounakis A.P., Xanthopoulos D., Tzara A. Morpholine as a privileged structure: a review on the medicinal chemistry and pharmacological activity of morpholine containing bioactive molecules. Med. Res. Rev., 2020, 40(2), 709–752. DOI:10.1002/med.21634 Arshad F., Khan M.F., Akhtar W., Alam M.M., Nainwal L.M., Kaushik S. K., Akhter M., Parvez S., Hasan S.M., Shaquiquzzaman M. Revealing quinquennial anticancer journey of morpholine: A SAR based review. Eur. J. Med. Chem., 2019, 167, 324–356. DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.02.015 Arshad F., Khan M.F., Akhtar W., Alam M.M., Nainwal L.M., Kaushik S. K., Akhter M., Parvez S., Hasan S.M., Shaquiquzzaman M. Revealing quinquennial anticancer journey of morpholine: A SAR based review. Eur. J. Med. Chem., 2019, 167, 324–356. DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.02.015 Han C., Wirianto M., Kim E., Burish M.J., Yoo S. H., Chen Z. Clock-modulating activities of the anti-arrhythmic drug moricizine. Clocks & sleep, 2021, 3(3), 351–365. https://doi.org/10.3390/clockssleep3030022 Han C., Wirianto M., Kim E., Burish M.J., Yoo S. H., Chen Z. Clock-modulating activities of the anti-arrhythmic drug moricizine. Clocks & sleep, 2021, 3(3), 351–365. https://doi.org/10.3390/clockssleep3030022 Aziz M.N., Panda S.S., Shalaby E.M., Fawzy N.G., Girgis A.S. Facile synthetic approach towards vasorelaxant active 4-hydroxyquinazoline-4-carboxamides. RSC Advances, 2019, 9(49), 28534–28540. DOI: 10.1039/C9RA04321G. Aziz M.N., Panda S.S., Shalaby E.M., Fawzy N.G., Girgis A.S. Facile synthetic approach towards vasorelaxant active 4-hydroxyquinazoline-4-carboxamides. RSC Advances, 2019, 9(49), 28534–28540. DOI: 10.1039/C9RA04321G. Pourshojaei Y., Abiri A., Eskandari K., Haghighijoo Z., Edraki N., Asadipour A. Рhenoxyethyl piperidine/мorpholine Derivatives as pAS and cAS inhibitors of cholinesterases: insights for future Drug Design. Sci. Rep., 2019, 9(1), 1–19. DOI:10.1038/s41598-019-56463-2. Pourshojaei Y., Abiri A., Eskandari K., Haghighijoo Z., Edraki N., Asadipour A. Rhenoxyethyl piperidine/morpholine Derivatives as pAS and cAS inhibitors of cholinesterases: insights for future Drug Design. Sci. Rep., 2019, 9(1), 1–19. DOI:10.1038/s41598-019-56463-2. Бегунов Р.С., Савина Л.И., Астафьева Д.А. Внутримолекулярное аминирование орто-нитро-трет-анилинов как один из путей синтеза конденсированных производных бензимидазола с узловым атомом азота. От химии к технологии шаг за шагом, 2025, 6(1), 22-33. URL: https://chemintech.ru/ru/nauka/issue/5879/view (дата обращения 16.10.2025). Begunov R.S., Savina L.I., Astaf'eva D.A. Vnutrimolekulyarnoe aminirovanie orto-nitro-tret-anilinov kak odin iz putey sinteza kondensirovannyh proizvodnyh benzimidazola s uzlovym atomom azota. Ot himii k tehnologii shag za shagom, 2025, 6(1), 22-33. URL: https://chemintech.ru/ru/nauka/issue/5879/view (data obrascheniya 16.10.2025). Li Xin, Zeng Changgen, Dong Huaide, He Feng. Patent CN 116891484, 2023 Li Xin, Zeng Changgen, Dong Huaide, He Feng. Patent CN 116891484, 2023 Dubois L., Evanno Y., Even L., Gille C., Malanda A., Machnik D., Rakotoarisoa N. Patent US 8288376, 2012. Dubois L., Evanno Y., Even L., Gille C., Malanda A., Machnik D., Rakotoarisoa N. Patent US 8288376, 2012. Huo X., Hou D., Wang H., He B., Fang J., Meng Y., Liu L., Wei Z., Wang Z., Liu F.W. Design, synthesis, in vitro and in vivo anti-respiratory syncytial virus (RSV) activity of novel oxizine fused benzimidazole derivatives. Eur. J. Med. Chem., 2021, 224, 113684. DOI: 10.1016/j.ejmech.2021.113684. Huo X., Hou D., Wang H., He B., Fang J., Meng Y., Liu L., Wei Z., Wang Z., Liu F.W. Design, synthesis, in vitro and in vivo anti-respiratory syncytial virus (RSV) activity of novel oxizine fused benzimidazole derivatives. Eur. J. Med. Chem., 2021, 224, 113684. DOI: 10.1016/j.ejmech.2021.113684. Romero F.A., Kirschberg T.A., Halcomb R., XU Yingzi Patent US 10889571, 2021 Romero F.A., Kirschberg T.A., Halcomb R., XU Yingzi Patent US 10889571, 2021 Begunov R.S., Sokolov A.A., Belova V.O., Fakhrutdinov A.N., Shashkov A.S., Fedyanin I.V. Reaction of substituted pyrido[1,2-a]benzimidazoles with electrophilic agents. Tetrahedron Lett., 2015, 56(42), 5701-5704. DOI: 10.1016/j.tetlet.2015.08.014 Begunov R.S., Sokolov A.A., Belova V.O., Fakhrutdinov A.N., Shashkov A.S., Fedyanin I.V. Reaction of substituted pyrido[1,2-a]benzimidazoles with electrophilic agents. Tetrahedron Lett., 2015, 56(42), 5701-5704. DOI: 10.1016/j.tetlet.2015.08.014