From Chemistry Towards Technology Step-By-Step From Chemistry Towards Technology Step-By-Step От химии к технологии шаг за шагом 2782-1900 82910 10.52957/27821900_2021_02_60 Научные статьи Scientific articles Научные статьи Short N-acyldipeptides with adamantylbenzoyl fragment with potential antiviral activity Короткие N-ацилдипептиды с адамантилбензоильным фрагментом с потенциальной противовирусной активностью Спиридонова Александра Викторовна Spiridonova Aleksandra Viktorovna Уваровская Полина Александровна Uvarovskaya Polina Aleksandrovna Красникова Наталия Владимировна Krasnikova Natalia Vladimirovna

кандидат химических наук;

candidate of chemical sciences;

 Красников Сергей Владиславович Krasnikov Sergey Vladislavovich

доктор химических наук;

doctor of chemical sciences;

 Розаева Елена Евгеньевна Rozaeva Elena Evgen'evna

кандидат химических наук;

candidate of chemical sciences;

 Ярославский государственный технический университет Yaroslavl State Technical University ОАО НИИ «Ярсинтез», Ярославль, Россия Ярославль Россия OAO NII (Research Institute) "Yarsintez" Yaroslavl Russian Federation Ярославский государственный медицинский университет Yaroslavl State Medical University 23 06 2021 23 06 2021 2 2 60 68 27 05 2021 10 06 2021 https://chemintech.ru/en/nauka/article/82910/view

Синтезировано несколько новых коротких N-ацилдипептидов, содержащих N-терминальный 4-(1-адамантил)бензоильный фрагмент, с использованием классического метода пептидного синтеза в растворе на основе N,N-карбонилдиимидазола. С помощью спектроскопии 1Н ЯМР осуществлен контроль стереохимической чистоты целевых соединений. Обнаружено, что в случае наличия асимметрического атома углерода в неконцевом аминокислотном остатке образуется смесь двух диастереомеров N-ацилдипептидов. Высказано предположение, что это связано с образованием на промежуточной стадии оптически неактивного оксазольного интермедиата. Синтезированные соединения представляют интерес в качестве потенциальных терапевтических агентов с противовирусной активностью в сочетании с низкой токсичностью.

Several new short N-acyldipeptides containing the N-terminal 4-(1-adamantyl)benzoyl moiety have been synthesized using the classical peptide synthesis method in a solution based on N,N-carbonyldiimidazole. 1H NMR spectroscopy monitored the stereochemical purity of the desired compounds. It has been found that in the presence of an asymmetric carbon atom, a mixture of two diastereomers of N-acyldipeptides is formed in a non-contiguous amino acid residue. It has been suggested that this is due to the formation of an optically inactive oxazole intermediate at an intermediate stage. The synthesized compounds are of interest as potential therapeutic agents with antiviral activity in combination with low toxicity.

 N-ацилдипептиды N N-карбонилдиимидазол 4-(1-адамантил)бензойная кислота противовирусная активность диастереомеры N-acyl dipeptides N N-carbonyl diamidazole 4 - (1 adamantyl) benzoic acid antiviral activity diastereomers

Wanka L., Iqbal K., Schreiner P.R. The Lipophilic Bullet Hits the Targets: Medicinal Chemistry of Adamantane Derivatives. Chem. Rev. 2013. Vol. 113. Р. 3516-3604. DOI: 10.1021/cr100264t Wanka L., Iqbal K., Schreiner P.R. The Lipophilic Bullet Hits the Targets: Medicinal Chemistry of Adamantane Derivatives. Chem. Rev. 2013. Vol. 113. R. 3516-3604. DOI: 10.1021/cr100264t Drakopoulos A., Tzitzoglaki C., Ma C. et al. Affinity of Rimantadine Enantiomers against Influenza A/M2 Protein Revisited. ACS Med. Chem. Lett. 2017. Vol. 8. Iss. 2. P. 145-150. DOI: 10.1021/acsmedchemlett.6b00311 Drakopoulos A., Tzitzoglaki C., Ma C. et al. Affinity of Rimantadine Enantiomers against Influenza A/M2 Protein Revisited. ACS Med. Chem. Lett. 2017. Vol. 8. Iss. 2. P. 145-150. DOI: 10.1021/acsmedchemlett.6b00311 Drakopoulos A., Tzitzoglaki C., McGuire K. et al. Unraveling the Binding, Proton Blockage, and Inhibition of Influenza M2 WT and S31N by Rimantadine Variants. ACS Med. Chem. Lett. 2018. Vol. 9. Iss. 3. P. 198-203. DOI: 10.1021/acsmedchemlett.7b00458 Drakopoulos A., Tzitzoglaki C., McGuire K. et al. Unraveling the Binding, Proton Blockage, and Inhibition of Influenza M2 WT and S31N by Rimantadine Variants. ACS Med. Chem. Lett. 2018. Vol. 9. Iss. 3. P. 198-203. DOI: 10.1021/acsmedchemlett.7b00458 Wang L.-Y., Bu F.-Z., Yu Y.-M. et al. A novel crystalline molecular salt of sulfamethoxazole and amantadine hybridizing antiviral-antibacterial dual drugs with optimal in vitro/vivo pharmaceutical properties. Eur. J. Pharm. Sci. 2021. In Press. DOI: 10.1016/j.ejps.2021.105883 Wang L.-Y., Bu F.-Z., Yu Y.-M. et al. A novel crystalline molecular salt of sulfamethoxazole and amantadine hybridizing antiviral-antibacterial dual drugs with optimal in vitro/vivo pharmaceutical properties. Eur. J. Pharm. Sci. 2021. In Press. DOI: 10.1016/j.ejps.2021.105883 Liu H., Tian Y., Lee K. et al. Identification of Potent Ebola Virus Entry Inhibitors with Suitable Properties for in Vivo Studies. J. Med. Chem. 2018. Vol. 61. Iss. 14. P. 6293-6307. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00704 Liu H., Tian Y., Lee K. et al. Identification of Potent Ebola Virus Entry Inhibitors with Suitable Properties for in Vivo Studies. J. Med. Chem. 2018. Vol. 61. Iss. 14. P. 6293-6307. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00704 Shiryaev V.A., Radchenko E.V., Palyulin V.A. et al. Molecular design, synthesis and biological evaluation of cage compound-based inhibitors of hepatitis C virus p7 ion channels. Eur. J. Med. Chem. 2018. Vol. 158. P. 214-235. DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.08.009 Shiryaev V.A., Radchenko E.V., Palyulin V.A. et al. Molecular design, synthesis and biological evaluation of cage compound-based inhibitors of hepatitis C virus p7 ion channels. Eur. J. Med. Chem. 2018. Vol. 158. P. 214-235. DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.08.009 Shiryaev V.A., Skomorohov M.Y., Leonova M.V. et al. Adamantane derivatives as potential inhibitors of p37 major envelope protein and poxvirus reproduction. Design, synthesis and antiviral activity. Eur. J. Med. Chem. 2021. Vol. 221. Article 113485. DOI: 10.1016/j.ejmech.2021.113485 Shiryaev V.A., Skomorohov M.Y., Leonova M.V. et al. Adamantane derivatives as potential inhibitors of p37 major envelope protein and poxvirus reproduction. Design, synthesis and antiviral activity. Eur. J. Med. Chem. 2021. Vol. 221. Article 113485. DOI: 10.1016/j.ejmech.2021.113485 Wagner C.E., Mohler M.L., Kang G.S. et al. Synthesis of 1-Boraadamantaneamine Derivatives with Selective Astrocyte vs C6 Glioma Antiproliferative Activity. A Novel Class of Anti-Hepatitis C Agents with Potential to Bind CD81. J. Med. Chem. 2003. Vol. 46. P. 2823-2833. DOI: 10.1021/jm020326d Wagner C.E., Mohler M.L., Kang G.S. et al. Synthesis of 1-Boraadamantaneamine Derivatives with Selective Astrocyte vs C6 Glioma Antiproliferative Activity. A Novel Class of Anti-Hepatitis C Agents with Potential to Bind CD81. J. Med. Chem. 2003. Vol. 46. P. 2823-2833. DOI: 10.1021/jm020326d Шибнев В.А., Гараев Т.М., Дерябин П.Г. и др. Синтез и проивовирусная активность адамантилпептидов в отношении вируса гепатита С. Химико-фармацевтический журнал. 2015. Т. 49. № 7. С. 20-24. Shibnev V.A., Garaev T.M., Deryabin P.G. i dr. Sintez i proivovirusnaya aktivnost' adamantilpeptidov v otnoshenii virusa gepatita S. Himiko-farmacevticheskiy zhurnal. 2015. T. 49. № 7. S. 20-24. Kotha S., Cheekatla S.R., Mhatre D.S. Ring-Closing Metathesis Approach to Cage Propellanes Containing Oxepane and Tetrahydrofuran Hybrid System. Synthesis. 2017. Vol. 49. P. 5339-5350. DOI: 10.1055/s-0036-1591726 Kotha S., Cheekatla S.R., Mhatre D.S. Ring-Closing Metathesis Approach to Cage Propellanes Containing Oxepane and Tetrahydrofuran Hybrid System. Synthesis. 2017. Vol. 49. P. 5339-5350. DOI: 10.1055/s-0036-1591726 Krasnikov S.V., Obuchova Т.А., Yasinskii О.А., Balakin K.V. Synthesis of amino acid derivatives of 4-(l-adamantyl)benzoic acid obtained by transition metal ion catalyzed oxidation of 4-(l-adamantyl)toluene. Tetrahedron Lett. 2004. Vol. 4. P. 711-714. DOI: 10.1016/j.tetlet.2003.11.057 Krasnikov S.V., Obuchova T.A., Yasinskii O.A., Balakin K.V. Synthesis of amino acid derivatives of 4-(l-adamantyl)benzoic acid obtained by transition metal ion catalyzed oxidation of 4-(l-adamantyl)toluene. Tetrahedron Lett. 2004. Vol. 4. P. 711-714. DOI: 10.1016/j.tetlet.2003.11.057 Никитченко Е.А., Федоров В.Н., Красников С.В., Обухова Т.А. Изучение фармакологических свойств производных адамантилбензоиламинокислоты. Фармация. 2007. № 8. С. 37-38. Nikitchenko E.A., Fedorov V.N., Krasnikov S.V., Obuhova T.A. Izuchenie farmakologicheskih svoystv proizvodnyh adamantilbenzoilaminokisloty. Farmaciya. 2007. № 8. S. 37-38. Красников С.В., Ремизова И.В., Обухова Т.А., Данилова А.С. Синтез оптически чистых пептидоподобных производных 4-(1-адамантил)бензойной кислоты. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2004. Т. 47. Вып. 6. С. 110-113. Krasnikov S.V., Remizova I.V., Obuhova T.A., Danilova A.S. Sintez opticheski chistyh peptidopodobnyh proizvodnyh 4-(1-adamantil)benzoynoy kisloty. Izv. vuzov. Himiya i him. tehnologiya. 2004. T. 47. Vyp. 6. S. 110-113.