From Chemistry Towards Technology Step-By-Step From Chemistry Towards Technology Step-By-Step От химии к технологии шаг за шагом 2782-1900 117691 10.52957/2782-1900-2026-7-1-84-92 Научные статьи Scientific articles Научные статьи In silico profilirovanie proizvodnykh 3,4-digidro-1H-[1,4]oksazino[4,3-a]benzimidazola: prognoz tsitotoksicheskikh svoistv i ADME-profilya In silico профилирование производных 3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-а]бензимидазола: прогноз цитотоксических свойств и ADME-профиля Александрова Юлия Романовна Aleksandrova Yuliya Romanovna

кандидат биологических наук;

candidate of sciences in biology;

 Кучеренко Мария Викторовна Kucherenko Maria Viktorovna mariiaku1505@gmail.com Шагина Инна Александровна Shagina Inna Aleksandrovna Савина Луиза Ильинична Savina Luisa Ilyinichna luizasavina2000@mail.ru Бегунов Роман Сергеевич Begunov Roman Sergeevich begunov@bio.ac.ru

кандидат химических наук;

candidate of chemical sciences;

 Зубишина Алла Александровна Zubishina Alla Alexandrovna

кандидат биологических наук;

candidate of sciences in biology;

 Неганова Маргарита Евгеньевна Neganova Margarita Evgen'evna neganova83@mail.ru

доктор биологических наук;

doctor of sciences in biology;

 Ярославский государственный медицинский университет Yaroslavl State Medical University Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds of Russian Academy of Sciences Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова P.G. Demidov Yaroslavl State University 24 03 2026 24 03 2026 7 1 84 92 28 01 2026 05 03 2026 https://chemintech.ru/en/nauka/article/117691/view

В предыдущих работах нами был синтезирован ряд производных 3,4-дигидро-1H-оксазино[4,3-a]бензимидазола, включая ранее не описанные в литературе соединения, путем функционализации производного бензимидазола с аннелированным морфолиновым циклом в реакции SEAr. С целью оценки их потенциала как фармацевтических субстанций проведен in silico анализ цитотоксического профиля и фармакокинетических параметров. Прогнозируемая цитотоксичность выявила высокую вероятность токсического воздействия на нервную и дыхательную системы для соединений с классами токсичности от II до IV и LD50 в диапазоне 10-1500 мг/кг. Полученные данные предполагают потенциальный противоопухолевый эффект соединений в отношении глиом и рака легких. Анализ ADME-профиля соединений показал соответствие всех молекул правилу Липинского, что делает целесообразным дальнейшее исследование их противоопухолевого потенциала в in vitro исследованиях.

В предыдущих работах нами был синтезирован ряд производных 3,4-дигидро-1H-оксазино[4,3-a]бензимидазола, включая ранее не описанные в литературе соединения, путем функционализации производного бензимидазола с аннелированным морфолиновым циклом в реакции SEAr. С целью оценки их потенциала как фармацевтических субстанций проведен in silico анализ цитотоксического профиля и фармакокинетических параметров. Прогнозируемая цитотоксичность выявила высокую вероятность токсического воздействия на нервную и дыхательную системы для соединений с классами токсичности от II до IV и LD50 в диапазоне 10-1500 мг/кг. Полученные данные предполагают потенциальный противоопухолевый эффект соединений в отношении глиом и рака легких. Анализ ADME-профиля соединений показал соответствие всех молекул правилу Липинского, что делает целесообразным дальнейшее исследование их противоопухолевого потенциала в in vitro исследованиях.

 конденсированные производные бензимидазола морфолиновый цикл прогнозирование цитотоксического профиля фармацевтическая активность оценка фармакокинетических параметров Работа выполнена в рамках государственного задания на осуществление научных исследований и разработок федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации на 2025 год по теме: «Разработка новых лекарственных препаратов для таргетной химиотерапии онкологических заболеваний на основе конденсированных производных бензимидазола с узловым атомом азота».

Ersan R.H., Kuzu B., Yetkin D., Alagoz M.A., Dogen A., Burmaoglu S. 2-Phenyl substituted Benzimidazole derivatives: Design, synthesis, and evaluation of their antiproliferative and antimicrobial activities. Med. Chem. Res, 2022, 16(31), 1192-1208. DOI: 10.1007/s00044-022-02900-3. Ersan R.H., Kuzu B., Yetkin D., Alagoz M.A., Dogen A., Burmaoglu S. 2-Phenyl substituted Benzimidazole derivatives: Design, synthesis, and evaluation of their antiproliferative and antimicrobial activities. Med. Chem. Res, 2022, 16(31), 1192-1208. DOI: 10.1007/s00044-022-02900-3. Pham E.C., Le Thi T.V., Ly Hong H.H., Vo Thi B.N., Vong L.B., Vu T.T., Vo D.D., Tran Nguyen N.V., Bao Le K.N., Truong T.N. N,2,6-Trisubstituted 1H-benzimidazole derivatives as a new scaffold of antimicrobial and anticancer agents: design, synthesis, in vitro evaluation, and in silico studies. RSC Adv., 2022, 13(1), 399 420. DOI:10.1039/d2ra06667j. Pham E.C., Le Thi T.V., Ly Hong H.H., Vo Thi B.N., Vong L.B., Vu T.T., Vo D.D., Tran Nguyen N.V., Bao Le K.N., Truong T.N. N,2,6-Trisubstituted 1H-benzimidazole derivatives as a new scaffold of antimicrobial and anticancer agents: design, synthesis, in vitro evaluation, and in silico studies. RSC Adv., 2022, 13(1), 399 420. DOI:10.1039/d2ra06667j. Bansal S., Gaur R., Bhardwaj H., Kumar N., Sharma G.K., Mishra S.S. Synthesis, biological evaluation, and molecular docking studies of benzimidazole derivatives substitutes as new antimicrobial agents. JDDMC, 2024, 10(2), 54-66. DOI:10.11648/j.jddmc.20241002.12. Bansal S., Gaur R., Bhardwaj H., Kumar N., Sharma G.K., Mishra S.S. Synthesis, biological evaluation, and molecular docking studies of benzimidazole derivatives substitutes as new antimicrobial agents. JDDMC, 2024, 10(2), 54-66. DOI:10.11648/j.jddmc.20241002.12. Ahmed A.E.R., Hassan Y.A.-E. Benzimidazole derivatives as potential chemotherapeutic agents. Curr. Drug Ther. 2013, 8(1), 1-14. DOI: 10.2174/1574885511308010001 Ahmed A.E.R., Hassan Y.A.-E. Benzimidazole derivatives as potential chemotherapeutic agents. Curr. Drug Ther. 2013, 8(1), 1-14. DOI: 10.2174/1574885511308010001 Akhtar W., Khan M.F., Verma G., Shaquiquzzaman M., Rizvi M.A., Mehdi S.H., Akhter M., Alam M.M. Therapeutic evolution of benzimidazole derivatives in the last quinquennial period. Eur. J. Med. Chem., 2017, 126, 705-753. DOI: 10.1016/j.ejmech.2016.12.010 Akhtar W., Khan M.F., Verma G., Shaquiquzzaman M., Rizvi M.A., Mehdi S.H., Akhter M., Alam M.M. Therapeutic evolution of benzimidazole derivatives in the last quinquennial period. Eur. J. Med. Chem., 2017, 126, 705-753. DOI: 10.1016/j.ejmech.2016.12.010 Бегунов Р.С., Егоров Д.О., Четвертакова А.В., Савина Л.И., Зубишина А.А. Антибактериальная активность галоген- и нитропроизводных бензимидазола в отношении Bacillus subtilis. Антибиотики и химиотер., 2023, 68(3-4), 19-24. DOI: 10.37489/0235-2990-2023-68-3-4-19-24. Begunov R.S., Egorov D.O., Chetvertakova A.V., Savina L.I., Zubishina A.A. Antibakterial'naya aktivnost' galogen- i nitroproizvodnyh benzimidazola v otnoshenii Bacillus subtilis. Antibiotiki i himioter., 2023, 68(3-4), 19-24. DOI: 10.37489/0235-2990-2023-68-3-4-19-24. Бегунов Р.С., Зайцева Ю.В., Соколов А.А., Егоров Д.О., Филимонов С.И. Синтез и антибактериальная активность 1,2,3,4-тетрагидро- и пиридо[1,2-a]бензимидазолов. Хим. фарм. журнал, 2022, 56(1), 25-31. DOI: 10.30906/0023-1134-2022-56-1-25-31 Begunov R.S., Zayceva Yu.V., Sokolov A.A., Egorov D.O., Filimonov S.I. Sintez i antibakterial'naya aktivnost' 1,2,3,4-tetragidro- i pirido[1,2-a]benzimidazolov. Him. farm. zhurnal, 2022, 56(1), 25-31. DOI: 10.30906/0023-1134-2022-56-1-25-31 Nandwana N.K., Singh R.P., Patel O.P.S., Dhiman S., Saini H.K., Jha P.N., Kumar A. Design and Synthesis of Imidazo/Benzimidazo[1,2-c]quinazoline Derivatives and Evaluation of Their Antimicrobial Activity. ACS Omega, 2018, 3(11), 16338-16346. DOI: 10.1021/acsomega.8b01592. Nandwana N.K., Singh R.P., Patel O.P.S., Dhiman S., Saini H.K., Jha P.N., Kumar A. Design and Synthesis of Imidazo/Benzimidazo[1,2-c]quinazoline Derivatives and Evaluation of Their Antimicrobial Activity. ACS Omega, 2018, 3(11), 16338-16346. DOI: 10.1021/acsomega.8b01592. Mohamed B.G., Abdel-Alim A.M., Hussein M.A. Synthesis of 1-acyl-2-alkylthio-1,2,4-triazolobenzimidazoles with antifungal, anti-inflammatory and analgesic effects. Acta Pharm., 2006, 56(1), 31-48. Mohamed B.G., Abdel-Alim A.M., Hussein M.A. Synthesis of 1-acyl-2-alkylthio-1,2,4-triazolobenzimidazoles with antifungal, anti-inflammatory and analgesic effects. Acta Pharm., 2006, 56(1), 31-48. Huo X., Hou D., Wang H., He B., Fang J., Meng Y., Liu L., Wei Z., Wang Z., Liu F.W. Design, synthesis, in vitro and in vivo anti-respiratory syncytial virus (RSV) activity of novel oxizine fused benzimidazole derivatives. Eur. J. Med. Chem., 2021, 224, Article 113684. DOI: 10.1016/j.ejmech.2021.113684. Huo X., Hou D., Wang H., He B., Fang J., Meng Y., Liu L., Wei Z., Wang Z., Liu F.W. Design, synthesis, in vitro and in vivo anti-respiratory syncytial virus (RSV) activity of novel oxizine fused benzimidazole derivatives. Eur. J. Med. Chem., 2021, 224, Article 113684. DOI: 10.1016/j.ejmech.2021.113684. Wang H., Meng Y., Yang J., Huang H., Zhao Y., Zhu C., Wang C., Liu F.W. Design, synthesis and antitumour activity of novel 5(6)-amino-benzimidazolequinones containing a fused morpholine. Eur. J. Med. Chem., 2022, 238, Article 114420. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114420. Wang H., Meng Y., Yang J., Huang H., Zhao Y., Zhu C., Wang C., Liu F.W. Design, synthesis and antitumour activity of novel 5(6)-amino-benzimidazolequinones containing a fused morpholine. Eur. J. Med. Chem., 2022, 238, Article 114420. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114420. Aleksandrova Y., Savina L., Shagina I., Lyubina A., Zubishina A., Makarova S., Bagylly A., Khokhlov A., Begunov R., Neganova M. New Dihalogenated Derivatives of Condensed Benzimidazole Diones Promotes Cancer Cell Death Through Regulating STAT3/HK2 Axis/Pathway. Molecules, 2025, 30(21), 4150. DOI: 10.3390/molecules30214150 Aleksandrova Y., Savina L., Shagina I., Lyubina A., Zubishina A., Makarova S., Bagylly A., Khokhlov A., Begunov R., Neganova M. New Dihalogenated Derivatives of Condensed Benzimidazole Diones Promotes Cancer Cell Death Through Regulating STAT3/HK2 Axis/Pathway. Molecules, 2025, 30(21), 4150. DOI: 10.3390/molecules30214150 Бегунов Р.С., Александрова Ю.Р., Шагина И.А., Кучеренко М.В., Пелевин П.С., Хохлов А.Л., Неганова М.Е. Цитотоксичность нового конденсированного производного бензимидазолдиона в отношении линий клеток опухолевого и нормального происхождения. Acta Biomedica Scientifica, 2025, 10(6), 12-19. DOI: 10.29413/ABS.2025-10.6.2 Begunov R.S., Aleksandrova Yu.R., Shagina I.A., Kucherenko M.V., Pelevin P.S., Hohlov A.L., Neganova M.E. Citotoksichnost' novogo kondensirovannogo proizvodnogo benzimidazoldiona v otnoshenii liniy kletok opuholevogo i normal'nogo proishozhdeniya. Acta Biomedica Scientifica, 2025, 10(6), 12-19. DOI: 10.29413/ABS.2025-10.6.2 Sondhi S.M., Rajvanshi S., Johar M., Bharti N., Azam A., Singh A.K. Anti-inflammatory, analgesic and antiamoebic activity evaluation of pyrimido[1,6-a]benzimidazole derivatives synthesized by the reaction of ketoisothiocyanates with mono and diamines. Eur. J. Med. Chem., 2002, 37(10), 835-843. DOI: 10.1016/s0223-5234(02)01403-4. Sondhi S.M., Rajvanshi S., Johar M., Bharti N., Azam A., Singh A.K. Anti-inflammatory, analgesic and antiamoebic activity evaluation of pyrimido[1,6-a]benzimidazole derivatives synthesized by the reaction of ketoisothiocyanates with mono and diamines. Eur. J. Med. Chem., 2002, 37(10), 835-843. DOI: 10.1016/s0223-5234(02)01403-4. Sondhi S. M., Rani R., Singh J., Roy P., Agrawal S. K., Saxena A. K. Solvent free synthesis, anti-inflammatory and anticancer activity evaluation of tricyclic and tetracyclic benzimidazole derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20(7), 2306-2310. DOI: 10.1016/j.bmcl.2010.01.147. Sondhi S. M., Rani R., Singh J., Roy P., Agrawal S. K., Saxena A. K. Solvent free synthesis, anti-inflammatory and anticancer activity evaluation of tricyclic and tetracyclic benzimidazole derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20(7), 2306-2310. DOI: 10.1016/j.bmcl.2010.01.147. Бегунов Р.С., Савина Л.И., Астафьева Д.А. Внутримолекулярное аминирование орто-нитро-трет-анилинов как один из путей синтеза конденсированных производных бензимидазола с узловым атомом азота. От химии к технологии шаг за шагом, 2025, 6(1), 22-33. DOI: 10.52957/2782-1900-2025-6-1-22-33 Begunov R.S., Savina L.I., Astaf'eva D.A. Vnutrimolekulyarnoe aminirovanie orto-nitro-tret-anilinov kak odin iz putey sinteza kondensirovannyh proizvodnyh benzimidazola s uzlovym atomom azota. Ot himii k tehnologii shag za shagom, 2025, 6(1), 22-33. DOI: 10.52957/2782-1900-2025-6-1-22-33 Кучеренко М.В., Савина Л.И., Бегунов Р.С., Зубишина А.А., Грачева Е.Л. Региоселективность реакции SEAr 8-хлор-3,4-дигдро-1H-[1,4]оксазино[4,3-а]бензимидазола. От химии к технологии шаг за шагом, 2025, 6(4), 60-71. DOI: 10.52957/2782-1900-2025-6-4-60-71 Kucherenko M.V., Savina L.I., Begunov R.S., Zubishina A.A., Gracheva E.L. Regioselektivnost' reakcii SEAr 8-hlor-3,4-digdro-1H-[1,4]oksazino[4,3-a]benzimidazola. Ot himii k tehnologii shag za shagom, 2025, 6(4), 60-71. DOI: 10.52957/2782-1900-2025-6-4-60-71 Balani S.K., Miwa G.T., Gan L.S., Wu J.T., Lee F.W. Strategy of utilizing in vitro and in vivo ADME tools for lead optimization and drug candidate selection. Curr Top Med Chem. 2005, 5(11), 1033-1038. DOI:10.2174/156802605774297038 Balani S.K., Miwa G.T., Gan L.S., Wu J.T., Lee F.W. Strategy of utilizing in vitro and in vivo ADME tools for lead optimization and drug candidate selection. Curr Top Med Chem. 2005, 5(11), 1033-1038. DOI:10.2174/156802605774297038 Daina A., Michielin O., Zoete V. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Sci. Rep., 2017, 7, Article 42717. DOI: 10.1038/srep42717 Daina A., Michielin O., Zoete V. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Sci. Rep., 2017, 7, Article 42717. DOI: 10.1038/srep42717 Manikandan P., Nagini S. Cytochrome P450 Structure, Function and Clinical Significance: A Review. Curr Drug Targets. 2018, 19(1), 38-54. DOI:10.2174/1389450118666170125144557 Manikandan P., Nagini S. Cytochrome P450 Structure, Function and Clinical Significance: A Review. Curr Drug Targets. 2018, 19(1), 38-54. DOI:10.2174/1389450118666170125144557 Banerjee P., Kemmler E., Dunkel M., Preissner R. ProTox 3.0: a webserver for the prediction of toxicity of chemicals. Nucleic Acids Res., 2024, 52(W1), W513-W520. DOI: 10.1093/nar/gkae303 Banerjee P., Kemmler E., Dunkel M., Preissner R. ProTox 3.0: a webserver for the prediction of toxicity of chemicals. Nucleic Acids Res., 2024, 52(W1), W513-W520. DOI: 10.1093/nar/gkae303